医学科普 ｜胎盘的形成

胎盘的形成

文/黄政源

在妊娠期间，母体的免疫系统并不会排斥具有父系抗原的胎儿组织，而是建立母- 胎联系， 为胎儿提供营养助其发育，直至分娩。

代孕的普遍成功更说明了， 即使是完全异源的胎儿，代孕母亲的免疫系统仍不会产生免疫排斥反应。

然而，即使经过生殖生物学家们这么多年的研究，我们至今仍未完全认识这一短暂而稳定的寄生关系是如何建立起来的。但可以肯定的是，胎盘在这妊娠期间发挥着重要作用，是妊娠的基础也是关键。

作为一个仅在妊娠期间形成的特殊器官，胎盘的功能可简要概括为：1）维持母胎之间高效的物质交换，为胎儿提供营养、氧气的同时，带走胎儿的代谢产物；2）诱导母体子宫的免疫系统转变为免疫抑制，维持着母体与胎儿之间暂时的寄生关系；3）合成多种激素、细胞因子和生长因子，并释放进入母体循环系统，广泛地影响母体自身的代谢以维持正常妊娠。

因此，认识胎盘的形成，能让我们更深入地了解胎盘在妊娠过程中扮演的重要角色，并有助于认识不良妊娠结果的免疫学病因。

胎盘形成（placentation） 是母体和胎儿共同努力的结果。

对于母体，早在排卵期间，子宫内膜受卵巢激素影响，便发生了一定程度的蜕膜化， 为胚胎着床（implantation） 做准备；待胚胎正式着床后，位于胚泡接触部位的子宫内膜间质成纤维细胞（fibroblast）在卵巢激素和胎盘细胞因子、生长因子的精密调控下增殖，分化为成熟的蜕膜基质细胞（decidual stromal cell，DSC）， 并逐渐向四周扩展，最终遍及整个子宫内膜层；此时的子宫内膜即为蜕膜。

蜕膜化的具体表现为：子宫内膜增厚；外周血液中的自然杀伤细胞（natural killer cell， NK），巨噬细胞（macrophages） 和T 淋巴细胞等免疫细胞经历一系列转化后成为蜕膜免疫细胞（decidual immune cell， DIC），转移到蜕膜组织中发挥免疫调节的作用；蜕膜NK 细胞和蜕膜巨噬细胞被募集到子宫螺旋动脉（spiral artery，SP）附近， 诱导血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和细胞外基质的解体，使血管结构变得松散，为后续SP 重铸（remodeling）做好准备。

对于胚胎，在受精后4-5 天， 受精卵发育成囊胚， 并准备着床。

如图1a 所示，此时的囊胚可划分为内细胞团（inner cell mass，ICM）以及外周的滋养外胚层（trophectoderm，TE）：TE 仍有一定的细胞干性，可继续分化为各种具不同功能的滋养细胞，最终发育成部分胎膜和胎盘；而ICM 则进一步发育为胚胎本身。

胚胎着床具体的过程为，在一系列趋化因子、细胞因子和激素的精密调控下， 靠近ICM 一侧的极性端TE 与子宫腔上皮（uterine luminal epithelium）接触，胚胎着床， 随即正式开始形成胎盘。

图1 胚胎着床与胎盘形成。a 囊胚着床后，与子宫腔上皮最先接触的滋养外胚层分化出原始合胞体， 并向蜕膜组织内部迁移。b 原始合胞体持续增殖扩张，形成空泡，并汇聚成腔隙。原始合胞体会侵入子宫微血管和子宫腺体，使子宫血液和腺体分泌物进入腔隙，从中获取营养；原始合胞体同时也释放激素和细胞因子到母体循环系统中。与此同时，囊胚经过一段称为“原肠形成” 的型态变化过程后形成原肠胚，发育出外胚层、胚胎中胚层与内胚层， 并分别组成原始卵黄囊和羊膜腔；滋养外胚层细胞则进一步分化出原始细胞滋养层，将发育成胎盘绒毛。

受孕后第8 天，TB 分化成早期的单核细胞滋养层（cytotrophoblast，CTB），而部分CTB 则进一步融合，在外围形成多核的原始合胞体（primitive syncytium，PS），最终包裹整个胚胎。PS 的出现标志着第一类具侵入蜕膜组织能力的滋养细胞谱系形成。

随着PS 的持续扩张， PS 区域内部出现空泡，若干个空泡融合后形成不连续的腔隙结构（lacunae system）；在受孕后12-13 天左右，子宫微血管和腺体被PS 逐步穿透，与腔隙结构共同组成不连续血窦（blood sinusoid），营养物质流入腔隙， 使得胚胎可以通过PS 吸收血窦中的子宫乳获取营养（图1b）。

在PS 扩张的同时，一部分增殖型CTB 穿越PS 区域，向蜕膜组织迁移、增殖、分支，继而形成初级胎盘绒毛，并与PS 一样，侵入子宫微血管和子宫腺体。

早期CTB 组成了胎盘绒毛的外层后，胚胎外中胚层细胞（extraembryonic mesoderm， ExM）迁移进入初级胎盘绒毛腔， 继而形成二级胎盘绒毛。

与此同时，绒毛上皮层继续分支并急剧扩张，经过连续性增殖和细胞融合后，最终形成绒毛细胞滋养层（villous cytotrophoblast， vCTB）， 并在此基础上，vCTB 融合形成多核的合胞体滋养层（syntiotrophoblast，STB）；STB 通过紧密连接，组成胎盘绒毛的最外层，形成一道屏障，隔开母体外周血液和胎盘绒毛内微环境。

受孕后17 天，二级胎盘绒毛内的ExM 进一步分化出胎盘内皮细胞（placental endothelial cell）和胎盘基质细胞（placental stromal cell）， 逐步发育成具有脉管系统的三级胎盘绒毛， 为胎儿形成独立脉管系统打下基础。

然而母胎之间的脐带血液循环需在受孕后32 天左右才完全建立，在此之前，早期胚胎的营养来源主要依靠STB 吸收子宫乳， 因此这段时间称为“组织滋养营养阶段”。

图2 母- 胎界面。在绒毛间隙中，悬浮绒毛从母体外周血液中吸收营养，并汇聚到脐带，最终运送到胎儿体内；在蜕膜组织内，来自锚定绒毛的绒毛外滋养细胞参与重铸子宫螺旋动脉和调控母体子宫免疫系统，以维持正常妊娠。AV，锚定绒毛；dCCT，滋养层细胞柱末端；dM ∅，蜕膜巨噬细胞；dNK，蜕膜NK 细胞；DSC，蜕膜基质细胞；eCTB，血管内皮滋养细胞；FV，悬浮绒毛；GC，巨大细胞；iCTB，间质滋养细胞；Myo，子宫肌层细胞；pCCT，滋养层细胞柱近端；pEC，胎盘内皮细胞；pM ∅，胎盘巨噬细胞；pSC，胎盘基质细胞；SP，螺旋动脉；STB，合胞体滋养层细胞；TBS，滋养层细胞壁；vCTB，绒毛细胞滋养层。

如图2 所示，胎盘绒毛可分为悬浮绒毛（floating villi，FV） 和锚定绒毛（anchoring villi， AV）。

FV 壁由vCTB 和STB 两层滋养细胞组成，负责从母体外周血液中获取营养。而AV 则与蜕膜建立起实质的联系，表现为绒毛末端的vCTB 冲破STB 层，增殖、分化成滋养细胞柱（cell column trophoblast，CCT）后与蜕膜接触。

接触后末端的CCT 进一步分化为绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast，EVT）；在受孕后15-16 天左右，可在蜕膜组织内观察到两类EVT 细胞， 分别是间质滋养细胞（interstitial cytotrophoblast，iCTB） 和血管内皮滋养细胞（endovascular cytotrophoblast，eCTB）， 它们在胎盘形成中发挥着不同的作用。

一部分iCTB 被募集到SP 周围，分化成具有侵入SP 血管肌层能力的eCTB，替代蜕膜化期间解体凋亡的血管内皮细胞，最终重组成内径大、弹性小的血管通道，在绒毛间隙（intervillous space）中建立一种高流量，低阻力的脉管系统，此过程称为“子宫螺旋动脉重铸”。

自此，母体外周血液能通过重铸后的SP，慢速地灌注进入绒毛间隙，使得FV 能浸润其中而不会受到血流冲击而受损；数不清的FV 无时无刻地吸收母体外周血液中的营养和氧气，经汇聚后通过脐带输送给胎儿，同时释放胎儿的代谢废物进入母体外周血液。在妊娠的第一个三月期即将结束的时候，胎盘绒毛发育和子宫螺旋动脉重铸基本完成，母- 胎间的血液联系建立，胎儿正式从“组织滋养营养阶段”进入“母体血液营养阶段”。

到妊娠后期，绒毛分支的表面积可达12-14 平方米，以保证在胎儿发育的关键时刻有足够的营养供给。胎盘本身也会分泌各种激素和生长因子，持久地影响母体的代谢过程，以保证妊娠期间的营养供给。

在子宫螺旋动脉重铸的同时， DSC 和DIC 会释放趋化因子，吸引另一批iCTB 迁移进蜕膜组织内，相互作用，共同调控母体子宫免疫系统，在保护胎盘组织免受免疫系统攻击的同时，也控制iCTB 的活性，维持合理的滋养细胞侵入；

另外，iCTB 也会侵入蜕膜腺体、淋巴管以及静脉，被认为与排出胎儿代谢废物、运输免疫细胞以及适应激素变化有关。

iCTB 不断迁移并最终抵达子宫肌层后，它们会分化、融合，发育成巨大细胞（giant cell，GC） 并丧失侵入能力。

妊娠的第一个三月期末期， 胎盘基本形成。

而由胎盘与蜕膜共同构成的母- 胎界面（包括胎盘绒毛与母体外周血液，EVT 与蜕膜组织），在维持胎儿发育期间的营养需求的同时，其形成的特殊免疫微环境，使得母体在妊娠期间，既能对胎儿胎盘保持免疫抑制，又能保持一定的免疫力， 对其他外界病原体产生免疫应答反应。

至此，胎盘形成基本完成。

■ 菁英计划

作者简介

About the Author

黄政源，2018 级菁英学员，于英国帝国理工学院攻读博士学位，研究方向为生殖生理学。

编辑：陈翠芬

审定：理事会